临床试验方案修订对临床试验结果和费用的阻碍

流行病学设计方案是保证流行病学顺利有序开展的同一时间提，其一经拟订并同意就应严格督导。在实际的流行病学开展全过程之中，有时对流行病学设计方案就其必要顺利进行修正。但是，如果修正不够谨慎的话，就可能影响到试验性结果、试验性间隔和试验性款项。

长期以来，对于制药一些公司和CRO一些公司而言，因流行病学设计方案的修正而加剧的著手外的推迟、之停顿和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深不入的之外审批和同意流程，大多数稿的设计方案还是则会修正多次，特别是III期学术研究。

英美两国塔夫茨药物联合开发学术研究之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型制药一些公司和CRO一些公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球流行病学设计方案，并对除此以外的984次设计方案修正顺利进行归纳，以知晓如何管理和下降著手外的大量花费，以及对已稿设计方案做到重大改变而加剧的学术研究推迟情况。具体见表1。

学术研究只归纳了重大突破的、全球性的设计方案修正。即在全球范围内、经过评议则会或者监管独立机构授命，还必须之外同意的才能实施的修正。仅局限某个国家的修正被排除在外。

积极参与这项学术研究的一些公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验性设计方案之中，有57%经历了仅仅一次的重大突破修正，千分之每个设计方案有2.1次重大突破修正，其之中31个设计方案修正次数超过5次。另外，I期、II期和III期设计方案的千分之修正次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破修正之中，2015年数据为45%被积极参与的一些公司视为“部份”或“实际上”可以避开的。可以避开的修正还包括：设计试验性性缺陷、叙述同一时间后不保持一致以及不入组新标准不可行。这类修正在2010年的学术研究设计方案之中比例为33%。另外，每3个重大突破修正之中就有1个被定义为“实际上不可避开”，还包括生产商上的变化和监管独立机构要求的修正。见表2。

重大突破修正大多数起因在不入组阶段(62%)，其之中23%起因在首名实验者第一次用药同一时间。15%的重大突破修正起因在取消不入组后。就修正发起人而言，74%由北京奥运方发起，20%是因为监管独立机构的要求而顺利进行的，另外有6%是由于主要学术研究者的原因。

修正使得学术研究小时延展，整体学术研究持续小时和用药间隔分别千分之降低了18%和64%。千分之来看，与没有修正设计方案的学术研究相比，起因仅仅1次重大突破修正的学术研究持续小时要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，修正后的学术研究设计方案通常比未修正同一时间实际比对和不入组患者数明显降低。另外，重大突破修正的实施必须花费开销，II期和III期设计方案的1次修正所关的到的直接费用之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破修正既则会对比对和不入组充分发挥务实的作用，但也则会造成来得慢的用药间隔和来得高的费用。本学术研究显示，一个近似于的修正则会降低65天的学术研究间隔(之中位值)。降低的小时从同一时间，46%用于督导所必须的改变。而总小时表的43%与获得高管层以及评议则会同意相学术研究结果表明，III期学术研究的一项重大突破修正的开销的之中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅反映直接开销，而且因为积极参与清查的一些公司只通报了部份开销，这个数字并不清晰。修正设计方案加剧的高达的直接开销是变来得供应商合同以及额外支付给评议则会的费用。而因此降低的间接开销无疑远高于直接开销。据推算尝试联合开发一个有效成分的费用(直接开销加上与临床联合开发的物力和设施具体的开销)，实施一项III期学术研究设计方案的重大突破修正加剧的间接开销的总计比直接开销高3-4倍。

设计方案修正延展了临床学术研究持续的小时，最大的代价是推迟了消费市场上运用于新的治疗法方法和那些必须得到这些药剂的患者的小时。很多一些公司都仍未察觉到，应下降大量修正设计方案的情况下起因。

要下降不必要的设计方案修正，要对上游的技术联合开发著手和设计试验性性全过程顺利进行极为重要的基础上。现在越来越多的一些公司选用预测性的归纳，以在中期权衡阶段设法下降设计方案修改高频率。针对设计方案修正开展后续学术研究，还包括评估设计方案修正督导对小时影响，对学术研究之中心督导效率粒状度归纳，以及知晓积极参与学术研究的实验者的经验。

当同一时间的药物联合开发东南面来得高的风险、来得低的效率和来得高的投资周围环境之中，下降可避开的设计方案修正，可以节省小时和费用，显然资源的重新分配，并促成学术研究来得高效的督导。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

译文刊登于《国际药剂安全检查动态学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5